มหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรีได้ก่อตั้งขึ้นจากโรงเรียนฝึกหัดครูสตรีอาชีวศึกษากรมอาชีวศึกษาทำการสอนครั้งแรกเมื่อวันที่ 8 กรกฎาคม พ.ศ.2491 โดยระยะแรกรับเฉพาะนักศึกษาหญิงต่อมาได้โอนมาสังกัดกรมการฝึกหัดครูตามนโยบายของกระทรวงศึกษาธิการเมื่อ พ.ศ.2498 และได้เปลี่ยนชื่อมาเป็นโรงเรียนฝึกหัดครูธนบุรี เมื่อวันที่ 12 พฤษภาคม พ.ศ.2504 ได้เริ่มรับนักศึกษาชายโดยเปิดสอนเป็นสหศึกษาตามหลักสูตรประกาศนียบัตรวิชาการศึกษาเป็นครั้งแรกเมื่อ พ.ศ.2512 และเมื่อวันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ.2513 ได้ยกฐานะเป็นวิทยาลัยครูธนบุรีและเปิดรับนักศึกษาระดับประกาศนียบัตรวิชาการศึกษาชั้นสูงเป็นครั้งแรกเมื่อ พ.ศ.2514 โดยเปิดสอน 4 วิชาเอก คือ สังคมศึกษา ภาษาไทย ภาษาอังกฤษ และวิทยาศาสตร์ทั่วไปหมวดวิทยาศาสตร์จึงเริ่มต้นขึ้นในปี พ.ศ.2514 และใน พ.ศ.2518 ได้ขยายหลักสูตรเปิดสอนวิทยาศาสตร์ทั่วไประดับอนุปริญญา และปริญญาตรีในสาขาวิชาการศึกษา และเปลี่ยนชื่อจากหมวดวิทยาศาสตร์เป็นคณะวิทยาศาสตร์

พ.ศ.2527 พระราชบัญญัติวิทยาลัยครูฉบับที่ 2 ได้รับการแก้ไขเพิ่มเติมโดยขยายหลักสูตรให้วิทยาลัยครูสามารถเปิดสอนสาขาวิชาอื่นนอกเหนือจากสาขาวิชาการศึกษา และได้เปลี่ยนชื่อจาก คณะวิทยาศาสตร์เป็นคณะวิชาวิทยาศาสตร์

พ.ศ.2535 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามสถาบันราชภัฏ แทนวิทยาลัยครู เมื่อวันที่ 14 กุมภาพันธ์ พ.ศ.2535 และประกาศใช้พระราชบัญญัติสภาสถาบันราชภัฏเมื่อ 25 มกราคม พ.ศ.2538 ทำให้สถาบันราชภัฏทุกแห่ง มีฐานะเป็นสถาบันอุดมศึกษาทำาหน้าที่ผลิตบัณฑิตสาขาวิชาการศึกษาและสาขาวิชาอื่น สถาบันราชภัฏธนบุรี เปิดสอน 3 สาขาวิชา คือสาขาวิชาการศึกษา สาขาวิชาศิลปศาสตร์ และสาขาวิชาวิทยาศาสตร์ และได้เปลี่ยนชื่อจากคณะวิชาวิทยาศาสตร์ เป็นคณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี

พ.ศ.2538 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวทรงพระราชทาน ตราพระลัญจกร คือตราใช้ประทับเอกสารส่วนพระองค์ให้เป็นตราประจำของสถาบันราชภัฏทั้ง 36 แห่ง รวมทั้งสำนักงานสถาบันราชภัฏ เมื่อวันที่ 6 มีนาคม พ.ศ.2538

พ.ศ.2541 พ.ศ.2542 และ พ.ศ.2543 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีเริ่มเปิดสอน โปรแกรมวิชาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีการอาหารโปรแกรมวิชาชีววิทยาประยุกต์ และโปรแกรมวิชาวิทยาศาสตร์สิ่งแวดล้อมตามลำดับ

พ.ศ.2545 เริ่มเปิดสอนโปรแกรมวิชาคหกรรมศาสตร์ทั่วไป และโปรแกรมวิชาเทคโนโลยีอุตสาหกรรม สาขาการจัดการอุตสาหกรรมในคณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี

พ.ศ.2546 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีได้ร่วมกับคณะครุศาสตร์ เปิดสอนโปรแกรมวิชาคณิตศาสตร์ หลักสูตร 4 ปี

พ.ศ.2547 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีร่วมกับคณะครุศาสตร์ เปิดสอนโปรแกรมวิชาคณิตศาสตร์ หลักสูตร 5 ปี เป็นครั้งแรกและเปิดสอนโปรแกรมวิชาเทคโนโลยีอุตสาหกรรม(การจัดการอุตสาหกรรม) ภาค กศ.บป. ที่ศูนย์การศึกษาโรงเรียนรัตนโกสินทร์สมโภชบางขุนเทียน มิถุนายน พ.ศ.2547 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดช ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯให้สถาบันราชภัฏ เปลี่ยนแปลงสถานภาพเป็นสถาบันอุดมศึกษาที่เป็นนิติบุคคล ดังนั้นสถาบันราชภัฏธนบุรีจึงเปลี่ยนฐานะเป็นมหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรีตั้งแต่วันที่ 15 มิถุนายน พ.ศ.2547 เป็นต้นมา

พ.ศ.2548 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีได้จัดการเรียนการสอนสาขาวิชาวิทยาศาสตร์ โปรแกรมวิชาวิทยาการคอมพิวเตอร์ โปรแกรมวิชาเทคโนโลยีสารสนเทศ โปรแกรมวิชาวิทยาศาสตร์สิ่งแวดล้อม โปรแกรมวิชาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีการอาหาร โปรแกรมวิชาคหกรรมศาสตร์ทั่วไป โปรแกรมวิชาเทคโนโลยีอุตสาหกรรมสาขาไฟฟ้าอุตสาหกรรม อิเล็กทรอนิกส์และการจัดการอุตสาหกรรม

26 พฤษภาคม 2549 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีมหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรีโดย ผู้ช่วยศาสตราจารย์อารีย์ วชิรวราการ อธิการบดีได้ลงนามในการตกลงความช่วยเหลือทางวิชาการกับคุณธัญลักษณ์ ไชยกัณหา ผู้อำนวยการโรงเรียนรามบริรักษ์ ในการเปิดรับนักศึกษาหลักสูตรวิชาวิทยาศาสตร์สุขภาพ (การส่งเสริมพัฒนาการเด็กและส่งเสริมสุขภาพผู้สูงอายุ)

ปีการศึกษา 2549 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีมีนักศึกษาเข้ามาเรียนในหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต หลักสูตรปรับปรุง พ.ศ. 2549 สาขาวิชาวิทยาการคอมพิวเตอร์ เทคโนโลยีสารสนเทศวิทยาศาสตร์สิ่งแวดล้อม วิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีการอาหารคหกรรมศาสตร์และสาขาวิชาเทคโนโลยี อุตสาหกรรม และได้รับนักศึกษา สาขาวิชาวิทยาการคอมพิวเตอร์ และเทคโนโลยีอุตสาหกรรมเป็นปีแรกที่ศูนย์อุดมศึกษา สมุทรปราการ

ปีการศึกษา 2550 และปีการศึกษา 2551 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีรับนักศึกษาหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิตสาขาวิชาวิทยาการคอมพิวเตอร์ เทคโนโลยีสารสนเทศ คหกรรมศาสตร์ วิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีการอาหาร ไฟฟ้าอุตสาหกรรม และการจัดการอุตสาหกรรม

ปีการศึกษา 2551 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยียังได้สร้างหลักสูตรปริญญาโท วิทยาศาสตรมหาบัณฑิตสาขาวิชาเทคโนโลยีการจัดการอุตสาหกรรมนับเป็นวิทยาศาสตรมหาบัณฑิตสาขาแรกของคณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี มหาวิทยาลัยราชภัฏธนบุรีที่พัฒนาขึ้นเพื่อเป็นการตอบสนองความต้องการของชุมชนและท้องถิ่น และพร้อมเปิดสอนตั้งแต่บัดนี้เป็นต้นไป

ปีการศึกษา 2552 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีได้รับนักศึกษาเพิ่มจากปีการศึกษา 2551 คือนักศึกษาสาขาวิชาวิทยาศาสตร์สิ่งแวดล้อมและสาขาวิชาเทคโนโลยีอิเล็กทรอนิกส์อุตสาหกรรม คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีมีภาระหน้าที่ในการจัดการศึกษาที่เน้นคุณภาพตอบสนองความต้องการของท้องถิ่นและประเทศชาติเพื่อพัฒนาทรัพยากรมนุษย์ให้มีความงอกงามทางปัญญาแสวงหาความรู้อย่างต่อเนื่องเป็นบัณฑิตที่มีคุณภาพเป็นนักวิชาชีพที่ดีมีคุณธรรมสร้างองค์ความรู้ และพัฒนางานในหน้าที่ทำนุบำรุงศิลปวัฒนธรรมสร้างงานวิจัยและให้บริการทางวิชาการเพื่อการเรียนรู้ในขั้นอุดมศึกษาอย่างต่อเนื่องตลอดมา

ปีการศึกษา 2553 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี มีนักศึกษาสาขาวิชาวิทยาการคอมพิวเตอร์ สาขาวิชาเทคโนโลยีสารสนเทศ สาขาวิชาคหกรรมศาสตร์ สาขาวิชาวิทยาศาสตร์สิ่งแวดล้อม สาขาวิชาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีการอาหาร สาขาวิชาเทคโนโลยีอุตสาหกรรมไฟฟ้าและการจัดการอุตสาหกรรม